儿童癌症的病因学是多因素、多元性的，大体上以遗传因素、免疫因素和环境因素为主。
儿童恶性肿瘤常与遗传性的基因损害有关,如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤和神经母细胞瘤。视网膜母细胞瘤是儿童肿瘤具有遗传易感性的典型范例，已经证实为染色体异常所致，具有家族性。
有免疫缺陷的儿童容易患霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，神经母细胞瘤发病与一些免疫缺陷性疾病有关。相关证据表明，胎儿在母体内发生的染色体异常才是患病的根源所在。
儿童恶性肿瘤发病与有害环境因素及不良生活方式的关系已经受到广泛关注。母亲吸入大量工业污染物的胎儿在出生后的患癌风险明显高于其他儿童。英国伯明翰大学的科学家根据一张标示有化学散发物的地图，对死于癌症孩子的记录进行分析。胎儿时期在有害化学散发物周围1公里地带度过的儿童，死于癌症几率是生活在距离化学物16公里的2至4倍。科学家认为，多数儿童的癌症或许是由于出生前的一段时间遭遇高浓度化学物质的影响。其中，生活在一氧化碳(内燃机的产物)或是丁二烯(生产合成橡胶的原料)环境下的胎儿患癌几率为最高。由于儿童免疫功能较弱，化学物质超标如装修房屋所使用的油漆中富含锰，儿童吸入后可导致儿童基因突变，从而引发白血病。
感染和电离子辐射对儿童癌症发病的关系尚未能有统一认识。
EB、动物传播病毒可能是致病因素。“联合王国儿童癌症研究”把感染确定为迄今最有可能导致儿童患白血病的因素。这项持续15年的研究发现，儿童白血病大多在形成前便有苗头，婴儿常常发生细胞变异。婴儿或儿童时期发生感染，常被视为引发异常免疫反应、导致患白血病。胎儿宫内X射线暴露和孕前父亲X射线暴露均有发病的危险。
