滁州市癌症康复协会

　　
　　大肠癌即结直肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见消化道恶性肿瘤之一。2002年，在世界范围内，以1 023 152例新发病例数居常见恶性肿瘤发病率第三位，占恶性肿瘤总发病数的10.38％；我国新发病例为150 656例，死亡89 102例，分别居常见恶性肿瘤发病率和死亡率的第五和第六位，其五年现患病例数居恶性肿瘤第三位(WHO IARC 2002)。新近制定的《中国癌症预防与控制规划纲要(2004—2010)》指出，随着我国社会经济水平的发展，国人饮食结构、生活方式日益西方化，结直肠癌、乳腺癌和肺癌等发达国家高发肿瘤在我国发病逐渐上升，与肝癌、食管癌、胃癌、宫颈癌和鼻咽癌等传统高发肿瘤一起，己成为危害国人健康、影响生命质量的

八大主要恶性肿瘤[1]。
　　与各类恶性肿瘤病因学类似，大肠癌的发病同样属于环境和遗传因素共同作用的结果。研究通过对现有文献报道的系统定量回顾分析(Meta分析)，初步明确了与大肠癌发病有关的环境和遗传易感因素；在此基础上，选择我国大肠癌高发县一一浙江省嘉善县作为研究现场，当地于1989年建立大肠癌人群随访队列并进行了相关危险因素的初筛调查，研究采用该初筛问卷数据库进行相关因素与大肠癌发病关系的巢式病例对照和队列研究；并于2001年10—12月间采集当地土壤和大米标本开展环境有机氯暴露与大肠癌发病关系的生态学研究；同时于2002年5月开展环境暴露、代谢酶基因多态性与大肠癌发病关系的病例对照研究，其后建立了新发病例的报告采样网络，一旦有新病例发生即将其纳入。研究期望通过上述系统研究，明确相关因素与大肠癌发病的关系，以及其中可能的环境一基因、基因一基因交互作用机制，对大肠癌的发病机理进行初步探索，从而为大肠癌的治疗、预防和控制提供科学依据。本文就主要的研究结果作一介绍。

　　1、文献回顾分析：在研究工作的准备阶段，对大肠癌危险因素的流行病学研究现状进行了详细综述，同时采用定量分析(Meta分析)方法对大肠癌可能的环境及遗传因素进行了分析，主要的分析结果有：对国内有关大肠癌危险因素的1988～2000年公开发表的14项病例对照研究，合计5034例病例和5205例对照进行Met.a分析，结果显示轻体力活动、膳食纤维为保护因素(合并OR均小于0.8)；粘液血便、慢性腹泻、结直肠息肉史、便秘、阑尾炎史、红烧鱼、腌菜、油腻性食物、吸烟、精神刺激和家族肿瘤史为危险因素，其中粘液血便、慢性腹泻和结直肠息肉史与大肠癌有较高的关联(合并OR均大于4)，饮酒与大肠癌无相关性[2]。同样应用Met：a分析原理对国内外1990～2001年间公开发表的42项大肠癌相关代谢酶基因多态性的病例对照研究或队列研究进行定量综合分析，多态指标包括GSTM1缺陷型、GSTT1缺陷型、GSSTP1 Ile105Val、NATl*10、NAT2快速乙酰化表型／基因型、乙酰化表型、乙酰化基因型、CYPlAl MspI、CYPlAl I1e462Val、MTHFR C677T和MTR A2756G，其中GSTTl缺陷型、NAT2快速乙酰化表型／基因型和NAT2快速乙酰化表型与大肠癌之间存在有统计学意义的关联，合并OR(95~C1)分别为1.42(1.21～1.66)，1.08(1.00～1.16)和1.15(1.02～1.31)[3]。收集国内外1991年～2004年期间公开发表的24项关于GSTMl基因型与大肠癌／腺瘤关系的病例对照或巢式病例对照研究，多水平Meta回归分析提示GsTMl基因多态性与大肠癌发病关联有统计学意义(合并OR=-=1.17.95％CI：1.08～1.26)[4]。

　　2、生态学研究：研究采用整群随机抽样方法，对嘉善县11个乡镇土壤和大米样品中各类有机氯化合物残留量进行了分析检测，采用Spearman等级相关分析其与大肠癌发病率的关系，结果表明：土壤及大米中六六六(六氯环己烷，HCH)，滴滴涕(二氯二苯三氯乙烷，DDT)等有机氯残留均低于国家有关残留限量的标准；大肠癌发病率与大米中总DDT、含量之间，直肠癌发病率与大米中总DDT、pp’-DDE含量之间，结肠癌发病率与大米中PCBs的1245组分含量之间存在有统计学意义的正相关关系，相关系数分别为0.636、0.691、0.716和0.658；而土壤中各有机氯指标与大肠癌发病率均未见有统计学意义的相关关系[5]。研究还应用四阶趋势面函数，对嘉善县14年的大肠癌发病资料进行了分析。趋势方程能反映实际变异的88.10％，嘉善大肠癌发病的地理变化趋势为中部最高，东部、西北部、西南部较低，自然地势地貌可能通过影响经济、文化、卫生等因素而间接影响大肠癌的发病[6]。

　　3、巢式病例对照研究：研究以嘉善县1989—1990年建立的人群大肠癌随访队列(10个乡镇，年龄／>30岁，共75842人)作为研究人群，其中有64 693人参加了筛检和基线调查，应答率为85.3％0以队列内1990年5月至1998年12月新发结、直肠癌病人196例为病例组，并在同一目标人群中，排除死亡和肿瘤发病个体，以1：5比例应用单纯随机抽样技术抽取了980名正常人群为对照组，进行常见环境危险因素与肠癌发病关系的巢式病例对照研究。通过单因素Logistic回归分析，选择显著性水平小于0.15的因素进入多因素Logistic回归分析模型，通过向前逐步回归方法，分别拟合结肠癌和直肠癌的Logistic回归模型。分析表明，粘液血便史、肠息肉史和年龄等因素可以使结肠癌患病风险增高有统计学意义，OR(95％CI)分别为2.961(1.202～7.298)，8.941(1.820～43.926)和l|426(1_276～1.594)；而以混合水为饮用水源和年龄可以使直肠癌患病风险增高有统计学意义，OR(95％CI)分别为1.823(1.024～3.247)和1.224(1.116～1.342)[7]。。

　　4、队列研究：研究同样以上述队列人群为研究目标人群，对该人群随访10年(至2001年1月)后，以基线调查获得的目的研究因素暴露状态分为暴露组和非暴露组，分析饮用水源、饮酒及既往疾病史与大肠癌发病的关系。

　　对饮水类型与大肠癌发病关系的研究分析发现，长期以自来水、河水、泯沟水、混和水和井水为饮用水源的人群大肠癌人年发病率依次增高，分别为29.61／10万、32.67／10万、33.45／10万、40.87／10万和58.67／1097，以发病率最低的饮用自来水人群为参照，仅饮用井水人群肠癌发病率与之有统计学显著性差异（P<0.05)；多因素Poisson回归调整混杂因素后，也只有饮用井水与结肠癌、直肠癌和大肠癌发病的相关效应有统计学意义，RR(95％CI)分别为1.741(1.001～3.029)、2.228(1.432～3.466)和2.022(1.432～2.854) [8]。分析其机理可能是研究中作为参照的自来水实质是未经氯化消毒的井深160—200米的地下水(深井水)，可认为是未被污染水源。而井水(一般井水)为浅井水，露在地表，污染几率并不比河水、泯沟水等低，又完全静滞不流通，不如河水容易自动洁净；另外可能还与井水本身的微量元素和硬度等有关，这有待于进一步地人群流行病学和实验性研究证实。另外，本研究结果与巢式病例对照研究研究结果存在差异，在巢式病例对照研究部分，我们观察到了以混合水为饮用水源的人群相对于以其他水源为饮用水源的人群呈现有统计学意义的风险效应，OR(95％CI)为1.823(1.024～3.247)；而在队列研究部分，以自来水、河水、泯沟水、混和水和井水为饮用水源的人群结直肠癌人年发病率依次增高，以发病率最低的饮用自来水人群为参照，仅饮用井水人群结、直肠癌发病风险增高均有统计学意义，而混合水源风险次之且没有统计学意义。分析原因一则可能是两项亚研究采用了不同的参照组，二则可能是不同研究设计类型检验效能的差异。

　　研究对饮酒与大肠癌发病关系的分析发现，饮酒组和非饮酒组新发病例分别为108和134例，人年发病率分别为36.18／10万和37.26／10万，两者差异无统计学意义(P>0.05)；饮酒与大肠癌发病的粗RR(95YCI)为0.97(0.75～l.25)，调整年龄、职业等可能的混杂因素后，调RR(95％C1)为l.13(0.87～l.48)，Meta回归分析和巢式病例对照研究结果相符[9]。对肠息肉和阑尾炎史与大肠癌发病关系的研究分析发现，肠息肉史仅与男性结肠癌发病存在有统计学意义的正相关(P<0.05)，RR(95％CI)为10.79(3.80～30.61)，而阑尾炎史仅与女性结肠癌发病存在有统计学意义的正相关(P<0.05)，RR(95％CI)为1.93(1.05～3.58)[10,11]。

　　5、病例对照研究：根据监测报告记录，以上述队列研究人群中1990年5月1日至2002年9月发生的原发性大肠癌存活病例共177例，其中16例在调查前死亡，16例失访，5例拒访，实际调查140例，组成病例组，应答率为79.10％。采用单纯随机抽样方法在研究人群中抽取400人，剔除死亡16例和大肠癌病例1例，共须调查383人组成本次研究的正常对照人群，实际共调查343例，应答率为89.56％。研究采用统一编制并经过预调查的调查表，由专门培训的调查员，对研究对象的一般状况，生活条件、方式与习惯，饮食习惯与种类，既往疾病史、家族疾病史、家族癌症史、月经生育史，精神因素等情况进行了一对一地调查。同时经调查对象知情同意后，每位均抽取外周静脉血5ml，以改良盐析法抽提全血基因组DNA后对CYPlAl T6235C、CYPlA2 C734A、CYP2E1 G-1259C、CYP2E1 C-1019T、GSTMl、GSTTl、NATl、NAT2、UGTlA7、EPHXl exon4、MTHFRC677T、MTHFRAl298C、MTRA2756G、MTRRA66G、TS3’-UTR和Ts5’-UTR等基因多态性进行了检测分型。

　　上述各基因位点多态性仅CYPlAl T6235C、uGTlA7和MTR A2756G在病例组和对照组中分布差异有统计学意义(P<0.05)。经年龄、性别等因素调整，单基因分析在CYPlAl 6235CC变异纯合型携带者观察到了有统计学意义的保护效应(OR=0.79，95％CI：0.63～0.99)，在uGTlA7变异纯合型携带者和MTR 2756G等位基因携带者观察到了有统计学意义的风险效应，OR(95~CI)分别为2.50(1.46～4.30)和1.99(1.21-3.27)；而NATl和NAT2慢代谢基因型以及m'HFR 677TT基因型携带者大肠癌风险一定程度下降但没有达到统计学显著水平(P<0.05)。

　　以CYPlA和CYP2E酶系分析I相代谢酶基因一基因联合作用，结果表明：在CYPlA2734A等位基因存在时，CYPlAl 6235C等位基因对大肠癌具有保护效应，并达到统计学意义(OR=：O，53，95~C7：0.34～0.83)：以GST和NAT酶系分析II相代谢酶基因一基因联合作用，结果显示：在GsTTl缺陷型个体，GSTMl缺陷型可使机体罹患大肠癌的风险升高，并达到统计学意义(OR=：4.41，95％CI：1.21～16.10)；I相一II相代谢酶基因一基因联合分析没有观察到有统计学意义的风险／保护效应；叶酸代谢酶基因一基因联合分析结果显示：在MTHFR 1298AA携带者个体，MTR 2756G变异等位基因可使机体罹患大肠癌的风险增高并达到统计学意义(OR=2.57，95％CI，l.42～4.65)；未见其他有统计学意义的I相、II相、I—II相和叶酸代谢酶基因多态联合分析结果[12]。

　　基因一环境因素联合分析结果显示：炸制品饮食摄入与CYF，1Al 6235TT野生型、CYP2EI—1259C、一1019T变异等位基因和NAT2快代谢型，腌制品摄入与CYP2EI一1259C和一1019T变异等位基因，熏炸类食品摄入与GsTTl缺陷型，叶酸摄入与mHFR677T等位基因、MTR 2756G变异等位基因和Ts5’一UTR 2R，蛋氨酸摄入与TS3’一UTR+6bp和Ts5’一UTR 2R，饮酒与uGTlA7多态基因型、MrHFR 1298C变异等位基因和Ts3’一uTR+6bp，吸烟与uGTlA7多态基因型、GsTTl缺陷型，都存在有统计学意义的交互作用，其中部分结果已发表[13-16]，限于篇幅，具体的OR(95％CI)不一一给出。

　　6、小结及展望：综上，研究通过对已有文献报道的系统定量回顾分析，同时在我国大肠癌高发现场——浙江省嘉善县开展了包括生态学研究、巢式病例对照研究、前瞻性队列研究和自然人群为基础的病例对照研究等一系列不同论证强度的相对系统和全面的流行病学研究，明确了环境影响因素和常见代谢酶基因多态性与大肠癌发病的关系。研究认为，年龄是影响大肠癌发病的一个重要的混杂因素；而饮用水源则由于不同水源被环境致癌物污染的机率不同，也是影响大肠癌发病的一个重要影响因素；红烧鱼、腌菜、油腻性食物等饮食摄入可增高大肠癌的发病风险，而新鲜蔬菜、水果、谷物等高膳食纤维饮食摄入可使其风险降低；吸烟、饮酒等生活方式因素也可能增高其发病风险，轻度体力活动则起相反作用；另外，粘液血便、慢性腹泻、便秘等胃肠疾病征象以及结直肠息肉、阑尾炎、精神刺激和家族肿瘤等疾病史与大肠癌的发病也存在正相关关系。

　　对代谢酶基因常见位点多态性与大肠癌发病的关系进行分析，经年龄、性别因素调整，单基因分析仅在CYPIAl 6235CC变异纯合型、UGTlA7变异纯合型和MTR 2756G变异等位基因携带者观察到了有统计学意义的风险／保护效应；基因一基因、基因一环境联合作用分析发现，同一基因不同位点、同一酶体系不同基因、同一通路不同基因以及基因一环境因素间都存在复杂的交互作用。另外，有关散发性恶性肿瘤的个体遗传易感性风险评价研究，主要包括药物和致癌物代谢酶基因、DNA修复酶基因、细胞周期基因、免疫应答和炎症反应基因等。所以，在下一步地研究计划中，应结合各类环境暴露因素，采用人群为基础的前瞻性研究方法，系统地评价各类基因多态性与大肠癌易感性的关系。同时，研究结果也需要多中心、多种族人群研究以及功能学研究来证明。